Fisiopatologia dell’infezione
1. Definizioni
- Infezione: (latino tardo infectio, -onis , da inficere : impregnare)
- Infezione: penetrazione e sviluppo in un essere vivente di microrganismi
- I microrganismi possono causare lesioni:
- moltiplicando e
- eventualmente secernendo tossine
- o diffondendosi attraverso il sangue.
- Infezione = proliferazione di un microrganismo patogeno all’interno di un organismo ospite responsabile:
- di guai o
- di malfunzionamenti.
- L’infezione può essere:
- Locale
- Loco-regionale
- Generale
- Focale (il focus infettivo è l’origine delle lesioni a distanza).
- L’infezione può essere specifica (tubercolosi, sifilide, HIV) o causata da germi comuni.
2. Mondo degli agenti infettivi:
Gli agenti infettivi sono:
1 – Batteri (eubatteri, micobatteri, protozoobatteri, ecc.)
2 – Virus (Coronavirus, Herpes virus, paramyxovirus, papillomavirus, ..;)
3 – Parassiti
4 – Funghi e lieviti
5 – Prioni = agenti trasmissibili non convenzionali (UNTA): nessun acido nucleico.
- Vita libera: l’organismo è in grado di provvedere autonomamente ai propri bisogni metabolici.
- Saprofitismo: l’organismo si nutre di materia organica o vegetale in decomposizione nell’ambiente esterno.
- Commensalismo: l’organismo si nutre di materia organica proveniente da un essere vivente (ambiente orale, intestino) senza causare problemi o spoliazioni all’ospite.
- Flora o microbiota commensale = insieme di queste specie commensali.
- Simbiosi: gli esseri vivono in stretta collaborazione in un’associazione vantaggiosa per entrambe le parti (equilibrio della flora intestinale, orale o vaginale).
- Parassitismo: l’organismo parassita vive a spese di un ospite che gli fornisce un biotopo e/o i nutrienti necessari alla sua sopravvivenza, soffrendo più o meno gravemente tale ospite.
Cos’è un carro armato 1?
Questo è l’ambiente naturale dell’agente infettivo.
Può essere:
• Ambientale: abbastanza raramente
– terreno (funghi, parassiti, batteri sporigeni come Clostridium tetani )
– acqua ( Vibrio cholerae )
– aria (Aspergillus spp.)
Cos’è un carro armato 2?
• Animale: zoonosi
– Uomo = ospite accidentale 🡪 malattie emergenti altamente patogene (ad esempio Covid-19, SARS, influenza aviaria)
– Uomo = ospite frequente (es: rickettsiosi, malattia del sonno, brucellosi, ecc.) malattie in via di scomparsa
• Umano: caso più frequente (ad esempio: raffreddore, meningite meningococcica, tubercolosi, AIDS, malaria, ecc.)
– infezioni endogene: il paziente è il suo stesso serbatoio.
Fisiopatologia dell’infezione
3. Infezione batterica
3.1. Generale:
- Batteri: cellule primitive; nessuna compartimentazione separa la materia nucleare (nucleoide) dal citoplasma: questi organismi sono procarioti (privi di nucleo), capaci di moltiplicarsi in ambiente inerte.
- Due tipi di infezioni batteriche
🡪 Infezioni comunitarie = Qualsiasi infezione che si verifica in un paziente nel suo ambiente naturale, la sua “comunità”.
🡪 Infezioni correlate all’assistenza sanitaria (ICA) = Qualsiasi infezione che si verifica durante o in seguito all’assistenza (diagnostica, terapeutica, preventiva) di un paziente, se non era presente né in incubazione all’inizio dell’assistenza.
Nelle IAS troviamo infezioni nosocomiali (infezioni contratte in una struttura sanitaria, né in incubazione né presenti al momento del ricovero nella struttura) e infezioni contratte durante l’assistenza ILS (infezioni contratte durante l’assistenza fornita al di fuori di una struttura sanitaria).
- I batteri commensali vanno distinti dai batteri saprofiti, che sono quindi batteri ambientali. La loro presenza nell’organismo umano è nella maggior parte dei casi transitoria (un fenomeno di passaggio molto breve), tranne che durante la destabilizzazione del microbiota , in particolare durante la terapia antibiotica: l’organismo umano può essere colonizzato da batteri saprofiti che hanno una tendenza alla multiresistenza agli antibiotici.
3.2. Effetto patogeno dei batteri
- Potrebbe esserci un conflitto tra il corpo umano e i batteri.
- Le specie batteriche capaci di indurre infezioni hanno un potere patogeno il cui meccanismo è detto patogenicità.
– Batteri patogeni contro batteri virulenti.
🡪 “patogeno” (nozione qualitativa) = essere in grado di indurre una malattia.
🡪 “virulento” (concetto quantitativo): batteri che causano una semplice febbre quando l’inoculo è estremamente elevato; rispetto a un inoculo molto basso che è letale nel 100% dei casi.
- Diversi tipi di batteri patogeni:
3.2.1. Patogeno stretto = la sua presenza nell’organismo indica OBBLIGATORIAMENTE UN’INFEZIONE perché non ha mai un rapporto commensale con l’organismo umano. Es: Mycobacterium tuberculosis (tubercolosi), Shigella (Shigellosi*: diarrea grave).
3.2.2. Patogeno occasionale = batterio vettore transitorio o flora commensale che occasionalmente causa un’infezione, il più delle volte a causa di un fattore contribuente.
Es: il germe pneumococco responsabile della polmonite (nella flora orofaringea; 🡨🡪 polmonite conseguente a infezione virale).
- Infezione da Staphylococcus aureus = Staphylococcus aureus dopo una ferita cutanea. Presente nella flora commensale degli individui (fossa nasale anteriore). 1/3 degli individui sono portatori sani permanenti; 1/3 portatori sani transitori; 1/3 non lo indossa mai.
Questi batteri potenzialmente patogeni sono normalmente presenti in un individuo al di fuori di qualsiasi processo infettivo = “individuo portatore sano”.
3.2.3. Patogeno opportunista : batterio patogeno solo in individui le cui difese immunitarie sono profondamente e durevolmente compromesse (inclusi i soggetti gravemente immunodepressi presenti in ambiente ospedaliero). Questi patogeni opportunisti possono appartenere alla flora commensale o essere saprofiti.
Esempio: Staphylococcus epidermidis : lo abbiamo tutti sulla pelle. Si tratta di un “cugino” dello S. aureus , privo dei fattori di patogenicità di quest’ultimo.
Normalmente: NON si verifica MAI un’infezione da S. epidermidis. La sua patogenicità può svilupparsi in soggetti debilitati ricoverati in ospedale: ha una straordinaria capacità di aderire a materiali sintetici come protesi, cateteri, ecc.
– Pseudomonas aeruginosa nei pazienti intubati in terapia intensiva 🡪 polmonite.
– Listeria monocytogenes 🡪 Listeriosi: normalmente non causa mai infezioni, tranne in caso di gravidanza. Infezione soprattutto nel feto 🡪 possibile morte prematura.
3.3. Principali meccanismi coinvolti nello sviluppo di un’infezione e fattori di patogenicità
Ci sono 3 fasi successive:
A. La necessità di entrare in stretto contatto con l’ospite = aderenza.
B. Un fenomeno di aggressione (l’infezione stessa) con un fenomeno di invasione da parte dei batteri all’interno dell’organismo umano.
C. Quindi, il batterio deve persistere: per fare questo, ha sviluppato fattori che gli permettono di sfuggire alle difese dell’organismo umano.
NB: Esistono alcuni batteri che aggirano i primi 2 passaggi: non hanno bisogno di invadere perché utilizzano un vettore (= un sistema che consente al microrganismo di penetrare direttamente nell’uomo).
2 batteri che utilizzano vettori:
– la zecca per la malattia di Lyme
– la pulce per la peste.
- Stabilire un contatto stretto con l’ospite: “aderenza”
- mobilità di alcuni batteri grazie ai flagelli, ad esempio per attraversare il muco per entrare in contatto con le cellule epiteliali: Helicobacter pylori (responsabile delle ulcere)
- adesione: i batteri hanno adesine = strutture che riconoscono specificamente i recettori sulla superficie delle cellule eucariotiche e si attaccano ad essi 🡪 spiega che per alcuni batteri abbiamo specificità del sito infetto.
– Adesina su fimbrie o pili (struttura sottile (simile a un capello) all’estremità della quale è presente l’adesina) con possibile retrazione per aderire più intimamente
– Semplice adesione, ad esempio nella membrana esterna
Esempio: lo streptococco di gruppo A (tonsillite) utilizza un’adesina chiamata proteina M per aderire alle tonsille.
Una volta che i batteri hanno aderito:
- Bisogno di nutrirsi per sopravvivere e possibilmente moltiplicarsi 🡨🡪 Guerra tra i batteri e l’ospite per il ferro, essenziale per gli esseri umani ma anche per i batteri.
– Tuttavia, il ferro non è mai libero (SEMPRE legato alle proteine: proteine di trasporto come la transferrina, o proteine di riserva come la ferritina).
– I batteri hanno sviluppato sistemi sorprendenti per catturare il ferro: secernono molecole chiamate siderofori che strappano il ferro dalla transferrina o dalla ferritina, per poi catturarlo e internalizzarlo nei batteri. Questi siderofori sono essenziali affinché un batterio sia patogeno!!
B. “Attaccare” l’ospite ed eventualmente penetrarvi: “fenomeno di invasione”
I meccanismi di aggressività possono essere di 3 tipi
• elementi a livello della parete batterica: causeranno una reazione infiammatoria
• una secrezione di enzimi da parte dei batteri: hanno effetti deleteri sui tessuti, senza intaccare le cellule (semplicemente ciò che è pericellulare)
• tossine proteiche (citotossine o esotossine): vengono secrete e hanno un effetto deleterio sulle cellule eucariotiche stesse.
Italiano: Elementi della parete batterica
- A livello della parete batterica sono presenti molecole conservate. In particolare, nei batteri GRAM, è presente il lipopolisaccaride (LPS) (sulla membrana esterna), costituito da polisaccaride e lipide A.
- Questi elementi possono essere riconosciuti dai recettori presenti sulle cellule dell’immunità innata dell’ospite: i recettori Toll-Like (TLR).
- Questi recettori agiscono come un sistema di monitoraggio che consente di rilevare batteri estranei e di attivare i sistemi di difesa: reazione infiammatoria, reclutamento di cellule fagocitiche, ecc.
- Problema: in alcuni casi, il sistema di monitoraggio viene sopraffatto da una reazione esagerata che porta allo shock con insufficienza multiorgano
Soprattutto per i batteri Gram-negativi: il lipide A potrebbe essere responsabile di questa reazione esagerata: si tratta dello “shock endotossico”. (Il lipide “A” ha una funzione tossica e poiché la tossina è un costituente della membrana, viene chiamata “endotossina”, a differenza delle esotossine che vengono secrete e vengono espulse all’esterno).
Italiano: Secrezione di enzimi:
Enzimi capaci di alterare tessuti o elementi di difesa ESCLUSI le cellule, favorendo la disseminazione dei batteri:
- proteasi = idrolisi delle defensine (= peptidi antibatterici)
- collagenasi o ialuronidasi = enzimi capaci di distruggere il tessuto circostante le cellule (collagene, acido ialuronico, ecc.) affinché i batteri possano progredire e moltiplicarsi.
- si trova principalmente nei batteri piogeni (S. aureus , streptococco di gruppo A).
Italiano: Tossine proteiche (citotossine, esotossine)
- Secreti dai batteri e azione a distanza: alterano le funzioni delle cellule eucariotiche.
- Potrebbero essere responsabili da soli di tutta la patogenicità dei batteri!! Se rimuoviamo UN gene (che codifica per la tossina) dal batterio 🡨🡪 non c’è più alcuna patogenicità.
C. Eludere le difese dell’ospite:
Diverse strutture lo permettono:
🡪 La capsula è generalmente di tipo polisaccaridico:
– che ha la capacità di proteggere i batteri dai sistemi di difesa (anticorpi [ATC] e complementi) 🡪 elevata capacità dei batteri di disseminarsi a livello dell’organismo ed in particolare a livello del sangue.
– Alcune capsule molto speciali hanno anche:
* una capacità di inibire l’attivazione del complemento
* saccaridi che sono anche autoanticorpi!! (Sono presenti a livello delle cellule eucariotiche) 🡨🡪 non possiamo produrre ATC per quanto riguarda queste capsule!!
Alcune strutture antigeniche esposte agli anticorpi mostrano una grande variabilità: Es: la proteina M dello streptococco di gruppo A ha più di 70 varianti 🡪 Gli anticorpi anti-M sono protettivi, ma in teoria un essere umano può avere fino a 70 tonsilliti nella sua vita (se incontra i 70 sierotipi diversi)!!
Vivere nascosti all’interno della cella nemica, entrare nella cella e cercare di sopravvivere lì per essere completamente protetti, senza avere un effetto deleterio troppo massiccio:
– Esistono batteri che hanno capacità di sopravvivenza intracellulare (nelle cellule epiteliali o addirittura nelle cellule fagocitiche).
Distinguiamo:
– patogeni intracellulari obbligati : hanno sviluppato così tanto questo sistema di sopravvivenza intracellulare che possono sopravvivere solo in presenza di cellule (🡨🡪 preoccupazioni riguardo alla terapia antibiotica perché l’antibiotico deve prima entrare nella cellula e poi nei batteri).
– patogeni intracellulari facoltativi : capaci di sopravvivere all’interno o all’esterno della cellula.
Autentico meccanismo di protezione e persistenza a lungo termine nell’organismo : Mycobacterium tuberculosis.
Fisiopatologia dell’infezione
4. Infezione virale
- Virus: acido nucleico (DNA o RNA) isolato, acariotico, privo di struttura cellulare 🡪 a moltiplicazione strettamente intracellulare.
4.1. Il ruolo dell’ambiente : l’origine dei virus è del tutto ipotetica. L’ambiente contiene virus contaminanti.
“Serbatoi” del virus: roditori (virus di Lassa 🡪 febbre emorragica fatale), uccelli (virus del Nilo occidentale: uccello 🡪 zanzara 🡪 uomo), scimpanzé (HIV1).
4.2. Background genetico : non siamo tutti uguali all’interno della popolazione: alcuni sono malati, altri no.
4.3. Stato immunitario. Tre esempi:
ha. Chemioterapia antitumorale: i neutrofili vedranno alterata la loro funzione, c’è neutropenia 🡪 rischio di sviluppare:
◦ Mucosite da virus herpes simplex,
◦ infezioni respiratorie da RSV (virus respiratorio sinciziale) che causano bronchiolite.
B. Trapianto di organo (CD8): in un paziente che sta per ricevere un trapianto di rene, le sue funzioni CD8 sono immunodepresse, in modo che non rigetti l’innesto.
C. HIV (CD4): ridotta espressione dei linfociti T CD4.
- Il trapianto di organi e l’HIV comportano il rischio di cancro indotto dal virus:
* Virus di Epstein Barr (EBV): linfoma a cellule B
* Herpes virus umano 8 ( HHV-8): sarcoma di Kaposi
* Papillomavirus: carcinomi (dell’ano, della vulva, della cervice).
Fisiopatologia dell’infezione
4.4. Infezioni virali acute:
Esempio: virus dell’epatite B
Trasmissione:
• per via endovenosa, in particolare nella tossicodipendenza
• tramite rapporto sessuale
• trasmissione da madre a figlio: se la madre replica il virus a un livello elevato, ci sarà molto DNA virale e molta proteina che è testimone della replicazione chiamata antigene HBe : la trasmissione è quindi del 90%.
Al contrario, se i marcatori di replicazione sono assenti, la trasmissione è solo del 10%.
Esistono 8 genotipi AH.
4.4.1 – Evoluzione dei marcatori sierologici durante l’infezione da virus dell’epatite B
Questo è un virus. Possiamo vedere il DNA parzialmente a doppio filamento, il capside (HBcAg) e l’involucro (HbsAg, dove s sta per superficie).
L’antigene del capside Hbc non viene rilasciato nel flusso sanguigno. Al contrario, sono presenti anticorpi anti-HBc. Per l’anti-HBc Ac ci sono due curve tratteggiate: una collassa a S36, queste sono le IgM anti-HBc. L’altro fattore che persiste oltre a questo sono le IgG anti-HBc.
COSÌ :
– Tre marcatori della replicazione del virus dell’epatite B:
➔ DNA virale
➔ Antigene HBs: antigene di superficie.
➔ Antigene HBe
– Marcatori della risposta anticorpale:
➔ Anticorpi anti-HBc IgM: HBc è l’antigene del capside
➔ Anticorpi anti-HBc IgG
➔ anticorpi anti-HBe
➔ Anticorpi anti-HBs
4.4.2 – Fisiopatologia dell’epatite B:
Nel caso dell’epatite virale B, è il conflitto immunitario a creare la patologia.
I linfociti TCD8 incontrano gli epatociti infetti che daranno origine alla malattia.
Due tipi di cellule:
– Linfociti T CD8 (CTL)
– cellule T regolatrici (funzioni immunosoppressive)
➔ 1° caso : epatite B acuta
Gli epatociti sono infetti. I CD8 arrivano e distruggono gli epatociti infetti. Epatite acuta = conflitto immunologico TCD8 – epatociti B infetti
➔ 2° caso : portatore cronico
È presente un infiltrato di linfociti T CD8 e anche un infiltrato di linfociti T regolatori.
Le cellule T regolatrici reprimono TCD8 🡪, quindi la risposta immunitaria cellulare non esiste più.
I virus si replicano ma gli epatociti non vengono distrutti perché non c’è conflitto immunologico.
➔ 3° caso : Epatite fulminante:
Il numero di linfociti TCD8 che colpiscono gli epatociti è enorme.
Si è scoperto che i CD8 sono diretti sia contro gli epatociti infetti che contro quelli non infetti.
🡪 Nel 95% dei casi: gli epatociti B infetti sono tanti quante le cellule CD8 = epatite acuta.
🡪 Nel 5% dei casi: ci sono meno CD8 rispetto agli epatociti infetti = portatore cronico.
🡪 Ci sono più CD8 che epatociti infetti = epatite fulminante.
🡨🡪 Si tratta di un conflitto immunologico tra CD8 ed epatociti.
4.5 – Infezioni virali persistenti: due esempi:
4.5.1. Infezione cronica:
4.5.1.1. Epatite C: la cellula produce microRNA che degradano gli RNA virali. MA i virus si replicano e mutano.
- Dopo un certo periodo di tempo: i piccoli RNA cellulari non riescono più a degradare gli RNA virali. 🡪 conflitto 🡪 lesioni infiammatorie 🡪 epatite.
- Quindi il sistema immunitario elimina i mutanti.
4.5.1.2. Infezione da HIV:
- Nel 94% dei casi, quando c’è un’infezione da HIV, la carica virale evolve, il sistema immunitario reagisce e i linfociti TCD4 collassano 🡨🡪 Trattamento antiretrovirale.
- Nel 5% dei casi i soggetti infetti non vengono curati ma progrediscono molto lentamente verso l’AIDS: si tratta dei non-progressori a lungo termine (LTNP) o Elite Controllers (EC). Ci sarebbe un ruolo benefico di alcuni tipi di HLA (B57, B27, B14).
- In 1/10000 casi non c’è infezione da retrovirus perché il soggetto è delta CCR5 negativo.
4.5.2. Infezione latente: Infezioni da virus herpes: Infezione primaria → carica virale → segni clinici → fase di latenza → carica virale → segni clinici.
– Questa volta siamo interessati ai micro RNA che sono prodotti dai virus (e non dalla cellula).
– Un virus si replica, produce micro RNA che ne impediscono la replicazione, quindi il virus rimane nascosto e riappare anni dopo.
Infezione virale → il virus diventa dormiente → si riattiva anni dopo.
Esempio :
• varicella: replicazione → produzione di mi-RNA → 50 o 60 anni dopo provoca l’herpes zoster.
• mononucleosi infettiva (negli adolescenti, dovuta al virus EBV, malattia del bacio): replicazione → segni clinici → produzione di microRNA → e successivamente linfoma B.
Fisiopatologia dell’infezione
4.6. La risposta immunitaria alle infezioni:
4.6.1 – Riconoscimento dell’agente virale da parte della cellula:
Quando viene attaccata da un virus, la cellula deve riconoscere l’agente virale. Rileva l’aggressore attraverso i recettori Toll o le proteine citoplasmatiche.
➔ Recettori toll: sono i primi elementi identificati come capaci di identificare l’aggressore.
Questi recettori Toll si trovano a livello delle membrane cellulari, cioè della membrana citoplasmatica ma anche delle membrane dei lisosomi e degli endosomi.
A livello della membrana citoplasmatica: Toll 2 e Toll 4 riconoscono gli involucri virali.
A livello degli endosomi e dei lisosomi: Toll 3, Toll 7, Toll 8 e Toll 9 riconoscono RNA e DNA a singolo o doppio filamento.
➔ Proteine citoplasmatiche:
Esistono anche proteine citoplasmatiche in grado di riconoscere l’infezione.
4.6.2 – Interferone alfa:
Quando c’è un attacco da parte di un virus → le cellule riconoscono l’aggressore tramite i recettori Toll → tutte le cellule sintetizzano una molecola antivirale: l’interferone alfa ( INFα) .
Esistono due tipi di cellule dendritiche, entrambe derivanti da progenitori emopoietici CD34+:
➔ Cellule dendritiche mieloidi: mCD, presenti nei tessuti periferici, nel sangue e nel midollo.
➔ Cellule dendritiche plasmacitoidi: pCD presenti nei linfonodi , nel sangue, nel midollo e nel timo.
Le cellule dendritiche svolgono un ruolo fondamentale a due livelli:
➔ La sintesi di INFα: pCD+++mCD+
➔ Presentazione dell’antigene: mCD+++pCD+
5. Concetto di trattamento:
Trattamento dell’infezione:
- i batteri utilizzano antibiotici come beta-lattamici, tetracicline, ecc.
- Virale: preventivo = vaccinazione. Curativi = antivirali come aciclovir, valaciclovir, ecc.
- Micosi: antimicotici come amfotericina B, ketoconazolo, ecc.
Fisiopatologia dell’infezione
I denti rotti possono essere curati con tecniche moderne.
Le malattie gengivali possono essere prevenute spazzolando correttamente i denti.
Gli impianti dentali si integrano con l’osso per una soluzione duratura.
I denti gialli possono essere sbiancati professionalmente.
Le radiografie dentali rivelano problemi invisibili a occhio nudo.
I denti sensibili traggono beneficio dall’uso di dentifrici specifici.
Una dieta povera di zuccheri protegge dalla carie.