Farmacologia degli anestetici locali
Gli obiettivi
- Definire un anestetico locale (LA)
- Conoscere le molecole di ciascuna classe di anestetico locale
- Conoscere le proprietà farmacodinamiche degli anestetici locali
- Conoscere gli agenti vasocostrittori
Piano
- Introduzione
- Proprietà fisico-chimiche
- Meccanismo d’azione
- Proprietà farmacodinamiche
- Proprietà farmacocinetiche
- Uso pratico
- Vasocostruttori
- Conclusione
I. Introduzione
Definizione
- Gli anestetici locali sono definiti come sostanze farmacologiche che bloccano in modo selettivo e reversibile la conduzione nervosa (sensibile, sensoriale, simpatica, parasimpatica e motoria) senza danni ai nervi o perdita di coscienza.
- A livello molecolare questi farmaci agiscono rallentando la velocità di depolarizzazione delle fibre nervose e l’ingresso del sodio
Storico
- Il primo anestetico locale fu la cocaina, utilizzata da Koller nel 1884.
- La cocaina, che è un estere dell’acido benzoico, non viene più utilizzata
Come anestetico locale.
- Queste sostanze, scoperte più di un secolo fa, si dividono in due distinte famiglie chimiche:
• aminoesteri (tetracaina, procaina, ecc.)
• e aminoammidi (lidocaina, bupivacaina, ecc.).
Proprietà fisico-chimiche
Gli AL sono composti da 3 elementi:
• Un polo lipofilo : struttura aromatica responsabile delle proprietà anestetiche (fissazione, diffusione, attività)
• Una catena intermedia : condiziona il metabolismo (durata d’azione, tossicità)
• Un polo idrofilo : derivato amminico che condiziona l’idrosolubilità e la fissazione delle proteine
Struttura chimica dell’AL
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Classificazione :
Promemoria sul potenziale d’azione
La permeabilità delle membrane agli ioni cambia a seconda del potenziale transmembrana.
– A riposo, la permeabilità al potassio aumenta
– Quando arriva l’impulso nervoso, la depolarizzazione aumenta la permeabilità al sodio. Il potenziale di membrana passa da –70 a +35 mV.
– Questo fenomeno si diffonde lungo il nervo
– La ripolarizzazione è il risultato di una diminuzione della permeabilità dei canali del sodio e di un’escrezione di sodio dall’ambiente intracellulare a quello extracellulare.
Meccanismo d’azione degli AL
- In situ, gli AL esistono nella forma ionizzata ALH+ e nella forma non ionizzata AL.
- La forma non ionizzata AL (forma libera, non legata alle proteine) diffonde e attraversa la membrana cellulare, ma è la forma ionizzata ALH+ che si lega al canale del sodio sul lato intracellulare e lo blocca.
- L’affinità di ALH+ è maggiore per lo stato inattivato e aperto del canale, cioè lo stato depolarizzato.
- Il blocco è quindi favorito da un’elevata frequenza di stimolazione nervosa.
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– si lega al canale del sodio, in forma ionizzata
– Blocca la conduzione PA e aumenta
Periodo refrattario
Le cellule AL bloccano più facilmente le piccole fibre amieliniche rispetto alle grandi fibre mieliniche;
• quindi, la sequenza temporale dell’installazione del blocco è la seguente:
• Fibre B (sistema simpatico) → fibre C e Aδ (sensibilità termoalgica)
→ Aβ (sensibilità epicritica) → Fibre Aα (capacità motorie); la regressione del blocco avviene nella direzione opposta.
L’azione farmacologica dell’AL dipende dalla sua solubilità nei fluidi, dal suo legame alle proteine e dal suo pka
- liposolubilità: l’attività di un AL dipende dal suo passaggio attraverso le membrane nervose e quindi dalla sua liposolubilità,
- Legame proteico Maggiore è il tasso di legame alle proteine plasmatiche, più lunga è la durata d’azione dell’AL. Questa fissazione riduce la quantità di AL disponibile per agire sul nervo ma costituisce un serbatoio funzionale che rilascia gradualmente l’AL.
- Pka : le AL sono basi deboli con Pka compresa tra 7,8 e 8,9. Quelli il cui Pka è più vicino al pH fisiologico (≈ 7) diffondono più rapidamente attraverso la membrana nervosa a causa del loro basso potenziale di ionizzazione.
- Emivita plasmatica
• È molto variabile ma generalmente breve.
• Non è correlato alla durata dell’effetto che dipende dalla natura del tessuto in cui viene somministrato il farmaco ma anche dall’uso contemporaneo di adrenalina
- Metabolismo
a seconda della struttura chimica
• Gli esteri (procaina, tetracaina) vengono idrolizzati nel plasma dalle pseudocolinesterasi e danno origine all’acido para-amminobenzoico che è senza dubbio la causa delle reazioni allergiche all’AL
• Ammidi
– Sono metabolizzati dalle amidasi epatiche.
– L’insufficienza epatica e anche alcuni farmaci sono accompagnati da un prolungamento a volte considerevole dell’emivita e da un prolungamento degli effetti farmacologici
3- Riassorbimento
- Tutti gli AL tendono a diffondersi dal loro punto di applicazione.
- L’entità e la velocità del riassorbimento dipendono dalla vascolarizzazione del tessuto.
- Pertanto, dopo l’applicazione locale, le concentrazioni plasmatiche ottenute possono essere identiche a quelle osservate dopo l’iniezione endovenosa.
- Questa diffusione involontaria spiega i prevedibili effetti negativi
- Il riassorbimento può variare con l’età a causa di cambiamenti nella vascolarizzazione o nella quantità di grasso contenuto nello spazio epidurale. Nei bambini più grandi e negli adulti , l’assorbimento degli anestetici locali dopo l’iniezione sottocutanea è molto rapido.
4- Distribuzione :
- La concentrazione ematica dipende dalla quantità di prodotto somministrata, dalla velocità di
riassorbimento vascolare, dalla distribuzione nei tessuti, dal metabolismo (biotrasformazione) e dall’eliminazione del prodotto.
5-Fattori che modificano l’attività degli AL
Sito di iniezione:
- L’acidosi diminuisce la diffusione e aumenta la tossicità.
- L’aggiunta di un vasocostrittore prolunga la durata dell’azione, diminuisce il tasso di riassorbimento e la tossicità
Metabolismo:
– L’ipertermia aumenta il metabolismo e l’eliminazione degli agenti ammidici
– L’insufficienza epatica grave e la riduzione del flusso epatico aumentano la durata d’azione e la tossicità delle ammidi.
– La carenza di pseudocolinesterasi aumenta la durata d’azione e la tossicità degli esteri.
– L’insufficienza renale prolunga l’azione degli AL
– L’insufficienza cardiaca, lo shock, i betabloccanti e la ventilazione aumentano la tossicità degli anestetici ammidici locali.
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Farmacodinamica
- Sul sistema nervoso centrale:
A basse concentrazioni ,
- Gli AL possono causare vertigini, stordimento e sonnolenza.
- L’attività anticonvulsivante si manifesta anche attraverso l’inibizione dei flussi di sodio nei focolai epilettogeni.
A concentrazioni medie ,
Compaiono agitazione psicomotoria, brividi, tremori delle estremità.
Ad alta concentrazione ,
– Gli AL deprimono l’attività del SNC con sedazione, alterazione della coscienza e depressione respiratoria.
2- Sul polmone :
Nessun effetto sulla meccanica toracica
nessun effetto della lidocaina, mepivacaina e bupivacaina sulle risposte all’ipossia/ipercapnia
- Sul cuore :
A basse dosi:
– Gli AL si comportano come antiaritmici (classe I) la cui azione predomina a livello delle fibre depolarizzate e quindi dei focolai aritmogeni.
Ciò spiega l’uso della lidocaina nel trattamento delle aritmie ventricolari nell’infarto del miocardio o nell’intossicazione da digitale. In dosi elevate :
– effetti sulla conduzione (prolungamento dell’intervallo PR e allargamento del complesso QRS), bradicardia sinusale ed effetto inotropo negativo
- Effetti vascolari periferici:
• Si osservano soprattutto con i derivati amidati (esempio: lidocaina).
-A basse dosi si verifica vasocostrizione
– Ad alte dosi si nota una vasodilatazione periferica che, unita alle proprietà inotrope negative, contribuisce all’abbassamento della pressione arteriosa nei sovradosaggi di AL.
- Sui muscoli : riduzione della trasmissione neuromuscolare ad alte dosi
- Sul tratto digerente : azione spasmolitica sulle vie biliari, nausea, vomito di origine centrale.
PRINCIPALI ANESTETICO LOCALI: Utilizzare
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VASOCONSTRITORI:
- Definizione :
I vasocostrittori, detti anche simpaticomimetici, sono simili ai mediatori del sistema nervoso simpatico e sono classificati in due famiglie:
- catecolamine:
- adrenalina (epinefrina):
È il prodotto più utilizzato; l’adrenalina compensa l’ azione depressiva dell’
anestetici locali sul cuore e sulla circolazione agendo sui recettori adrenergici α, β1 e β2 e su tutto il sistema simpatico
• Utilizzato a concentrazioni di 1/100000 (1 mg/100 ml) o 1/200000 (2 mg/100 ml)
- noradrenalina (norepinefrina): ha effetti collaterali 9 volte maggiori dell’adrenalina.
b- Non catecolamine: neo-cobefrina, neo-sinefrina e felipressina.
2 – Modalità d’azione dei vasocostrittori :
Agiscono in 3 modi diversi:
-Per azione diretta: sui recettori adrenergici (caso dell’adrenalina e
della noradrenalina)
-per azione indiretta: simulando la secrezione di Noradrenalina.
-Combinando le due cose contemporaneamente.
3- Indicazione dei vasocostrittori :
– indicato soprattutto per interventi di chirurgia orale mentre:
-riduzione del sanguinamento
-e aumentando la durata dell’atto
– Utilizzato per tutte le tecniche di anestesia locale e locoregionale , ma non è sempre essenziale.
4- Patologie controindicate ai vasocostrittori associati ad AL:
-Il feocromocitoma (tumore molto ricco di adrenalina
e noradrenalina) costituisce una controindicazione assoluta .
-Osso irradiato: oltre [40 GY]
-Paziente aritmico: rischio cardiaco.
5- Patologie che non controindicano i vasocostrittori associati ad AL:
-Pazienti iper e ipotiroidei stabilizzati
-Soggetto iperteso stabilizzato
-Nella malattia coronarica
-negli asmatici, ad eccezione di quelli dipendenti da corticosteroidi a causa dei solfiti o degli attacchi d’asma che potrebbero essere causati da dosi minime inferiori a 1 mg; Tali dosi possono essere
raggiunte in anestesiologia odontoiatrica, nel caso di interventi multipli
Conclusione
Una buona conoscenza della farmacologia e delle regole di buona pratica clinica rendono l’anestesia locoregionale una tecnica sicura, efficace e con rare controindicazioni.
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