OSTEITE POST-RADIAZIONE

OSTEITE POST-RADIAZIONE

Introduzione   

L’osteite post-radiazione è una grave complicanza della radioterapia per i tumori cervico-maxillo-facciali. Rappresenta l’insieme dei fenomeni biologici e clinici che si verificano a livello delle strutture ossee facciali irradiate e che possono dare origine ad alterazioni importanti, tali da mettere a rischio la vita del paziente. L’osteoradionecrosi (ORN) è definita su criteri clinici e, soprattutto, radiologici e istologici. 

1. Definizione di ORN: 

• Si tratta di un “osso devitalizzato” esposto attraverso la cute o la mucosa all’interno di un territorio irradiato in un paziente trattato per cancro con assenza di guarigione dopo un periodo di 3 mesi e assenza di recidiva tumorale (variabile secondo gli autori da 2 a 6 mesi). L’ORN può essere spontaneo, ma il più delle volte è provocato.   

Clinico 

• I segni funzionali includono dolore, disestesia, trisma, disgeusia, alitosi, ritenzione di cibo, fistola cutanea, frattura mandibolare o otalgia riflessa. L’aspetto macroscopico è un “osso necrotico con una struttura zuccherina umida all’interno di un territorio irradiato”.
• I segni radiologici non sono specifici. 
• Istologicamente troviamo osso necrotico superinfettato da batteri opportunisti e candida. 

2. REGOLE GENERALI E MODALITÀ D’AZIONE DELLA RADIOTERAPIA  

2.1. Diversi tipi di irradiazione: 

2.1.1. Radioterapia esterna transcutanea o radioterapia esterna convenzionale o teleradioterapia: 

• Utilizza una sorgente di radiazioni posta a distanza dai tessuti irradiati. Può essere curativo o palliativo (tumore di grandi dimensioni o metastatico). 
• Il cobalto (Co 60) è il più utilizzato. Si tratta di energie elevate. L’assorbimento nella pelle è minore e le prestazioni in profondità sono migliori. La diffusione laterale è bassa e i fasci sono meglio concentrati.
• Oggigiorno, l’uso degli acceleratori lineari è più diffuso: Utilizzano energia elevata; fino a 6 MeV.
• Riguarda la lesione stessa, o il letto tumorale nel caso di chirurgia primaria e le aree dei linfonodi di drenaggio. 
• Questi due volumi bersaglio,  tumore e linfonodi, vengono irradiati con un margine di sicurezza dell’ordine di un centimetro. Volume bersaglio = tumore con un margine di sicurezza di 1 cm. 

2.1.2 Terapia di contatto: 

• utilizza fotoni a bassa energia (50-200: KiloelettronVolt: KeV) e a bassa penetrazione emessi da un tubo a raggi X.
• è indicato per lesioni superficiali e di piccole dimensioni, soprattutto sulle labbra. 

2.1.3 Brachiterapia: 

• Si tratta classicamente di una “brachiterapia interstiziale con iridio 192”, le sorgenti radioattive vengono posizionate nel tumore da trattare. 
• Il paziente è ricoverato per tutta la durata del trattamento, dell’ordine di 1 giorno per 10 Gy durante la brachiterapia a basso dosaggio. 
•  Può essere eseguita a dosi medie e alte e la dose scelta verrà somministrata in frazioni di pochi minuti all’ora (brachiterapia pulsata) o in sedute giornaliere, evitando così lunghi ricoveri ospedalieri.
• La brachiterapia interstiziale può essere effettuata anche utilizzando “oro 198 grani”, un isotopo con un’emivita molto breve che viene impiantato in modo permanente. Consente il trattamento di lesioni superficiali e vegetative, la cui localizzazione anatomica renderebbe difficoltosa la brachiterapia convenzionale. 

2.1.4 Radioterapia conformazionale  : 

• Consente un migliore adattamento del fascio al volume del tumore e limita l’esposizione degli organi sani. Poiché il volume di irradiazione è meglio definito, è possibile aumentare la dose erogata al suo interno e quindi aumentare l’efficacia della radioterapia. Con la radioterapia “convenzionale” le dosi totali generalmente somministrate sono dell’ordine di 65 Gy; Grazie alla radioterapia conformazionale, ora è possibile arrivare più lontano senza aumentare la tossicità. 

I vantaggi della radioterapia conformazionale sono: 

• Riduzione dei rischi secondari poiché nella maggior parte dei pazienti le grandi ghiandole salivari vengono parzialmente risparmiate dall’irradiazione.
• Riduzione dei volumi ossei mandibolari esposti ad alte dosi.
• Riduzione delle aree gengivali esposte.
• Riduzione delle dosi somministrate ai denti.

2.1.5.La radioterapia a intensità modulata (IMRT) combina più campi di irradiazione con collimatori multi-lamina programmati in base alla forma e alla posizione del tumore. L’obiettivo è quello di risparmiare il più possibile gli organi sensibili vicini al tumore, come il midollo spinale e le principali ghiandole salivari per i tumori cervicali e maxillo-facciali. È l’unica tecnica che consente di modellare con precisione il volume di irradiazione, rendendo possibile irradiare tumori di forma concava, cosa irrealizzabile con altri mezzi, perfino con la radioterapia conformazionale 3D.

• Uno studio su 176 pazienti trattati con RTMI non ha riportato alcun ORN dopo un periodo di follow-up mediano di 34 mesi (Ben David et al. 2007) 

3. Fisiopatologia:

3.1. La teoria delle “2 I” di Dambrain: ischemia e infezione: 

• I tre fattori responsabili della comparsa di ORN sono l’irradiazione oltre una dose critica, il trauma locale e l’infezione.
• Dal punto di vista istopatologico si riscontra la presenza di batteri, alterazioni tissutali all’interno del tessuto osteoradionecrotico, ispessimento delle pareti vascolari, diminuzione del numero di osteoblasti e osteociti e riempimento delle lacune ossee con cellule infiammatorie. 
• Per Meyer-Tettirington 1970, l’ORN è l’infezione di un osso irradiato dalla flora endobuccale a seguito della formazione di un punto di ingresso dovuto a trauma. L’osteomielite indotta dalle radiazioni richiede una terapia antibiotica sistematica in caso di chirurgia dentale in una zona irradiata. 

3.2.Teoria 3H di MARX 1983: 

• Viene descritto anche il verificarsi di ORN in assenza di traumi pregressi. Traumi e infezioni sarebbero fattori contribuenti, mentre l’irradiazione è responsabile dell’ipossia, dell’ipocellularità e dell’ipovascolarizzazione dei tessuti.
• Ipocellularità: l’azione diretta dell’irradiazione è sugli osteociti e sulle cellule staminali ossee, gli osteoblasti sono meno colpiti. Ciò determina un aumento del riassorbimento osteoclastico. La sintesi del collagene diminuisce e il midollo osseo diventa sottile e fibroso.
• Ipovascolarizzazione: la riduzione del numero dei vasi porta a lesioni endoarteritiche con stenosi, trombosi e iperplasia della tonaca media.
• Ipossia: la diminuzione della pressione parziale dell’ossigeno è proporzionale alla dose di radioterapia e al grado di fibrosi midollare. Ciò comporta una riduzione delle possibilità di guarigione dei tessuti irradiati, il che giustificherebbe l’ossigenoterapia iperbarica nel trattamento dell’ORN.  

3.3. Teoria della fibroatrofia indotta da irradiazione 

• Si basa sull’attivazione e la deregolamentazione dell’attività fibroblastica. L’irradiazione causerebbe una fibrosi progressiva dei tessuti associata a una diminuzione delle capacità di riparazione. Vengono descritte tre fasi:

• Fase iniziale: prefibroblastica, caratterizzata da una modificazione delle cellule endoteliali e da una reazione infiammatoria acuta.
• 2a fase: comprendiamo una ^predominanza di attività fibroblastica anomala con una disorganizzazione della matrice extracellulare.
• 3a fase  : ^si osserva un rimodellamento dei tessuti disorganizzati (fibroatrofia tardiva). 
• Questo meccanismo provoca la formazione di un fragile tessuto cicatriziale che può essere sede di riattivazione dell’infiammazione in caso di trauma locale.

4. EZIOLOGIE 

4.1.Fattori scatenanti dell’osteoradionecrosi: 

4.1.1. Osteoradionecrosi di origine meccanica o secondaria: 

• La comparsa di ORN generalmente segue un trauma con rottura della mucosa ed esposizione ossea a seguito di:

• Microtraumi da protesi dentarie, spazzolamento, dieta.
• Odontoradionecrosi e cattiva salute orale.
• Avulsioni e cure odontoiatriche.
• Traumi chirurgici (biopsia, vestiboloplastica, implantologia, regolarizzazione della cresta, ecc.).

           4.1.2. Osteoradionecrosi di origine spontanea: 

• Secondo MARX, il 35-39% delle osteoradionecrosi non sarebbe secondario a trauma, ma sarebbe spontaneo, legato ad alte dosi di raggi in grado di provocare direttamente necrosi.

4.2. Fattori favorevoli: 

• Età-sesso: l’età media di insorgenza corrisponde all’età media di insorgenza dei tumori (50-60 anni). La predominanza maschile è generalmente la stessa.
• Localizzazione del tumore: il rischio è maggiore quando il tumore è giustaosseo, è moltiplicato per 4 quando il tumore invade l’osso e per 3,5 quando è esposto.
• Modalità di radioterapia: la comparsa di ORN è proporzionale alla dose, il rischio è basso al di sotto di 70 Gy e aumenta oltre. Anche il frazionamento è un fattore importante, il più utilizzato è il frazionamento a 2 Gy. L’ipofrazionamento (da 3 a 4 Gy) aumenta il rischio di ORN. L’iperfrazionamento (1,5Gry) non ha dimostrato chiaramente la sua superiorità.
• Fattori terapeutici associati: la chirurgia gioca un ruolo evidente nell’indebolimento dell’osso e nella riduzione della sua vascolarizzazione. L’impatto della chemioterapia non è chiaramente specificato.   
• Condizioni dentali iniziali: il rischio è maggiore nei pazienti con denti mancanti, ed è legato alle condizioni di questi denti, nonché alla qualità dell’igiene orale.
• I fattori generali aggravano i fattori circolatori, che aumenteranno il rischio (diabete, aterosclerosi legata al fumo).
• Inizio precoce della radioterapia: iniziare la radioterapia prima della fine della guarigione alveolare è un fattore determinante. In genere si accetta un intervallo di 10-21 giorni tra l’estrazione dentale e la radioterapia.
• Mancanza di protezione dei denti rimanenti: in assenza di una rigorosa igiene orale, i denti rimanenti sono sede di carie cervicali che portano rapidamente alla perdita della corona. Le radici rimanenti costituiscono quindi un fattore scatenante per l’ORN. La profilassi giornaliera al fluoro in caso di significativa diminuzione della produzione salivare riduce significativamente il rischio di carie.

5. Studio clinico 

5.1. Segni clinici: si descrivono due quadri clinici:

=) ORN precoce o ORN vero: si verifica nelle settimane o nei mesi successivi all’irradiazione. È un evento raro e il più delle volte è dovuto a un errore tecnico, come un sovradosaggio, nel protocollo terapeutico. Segue la radioepitelite e la radiomucosite ed è accompagnata da fenomeni dolorosi che non possono essere alleviati dai consueti analgesici. La denudazione ossea si presenta con contorni irregolari, con uno sfondo grigiastro che rivela un osso bianco-giallastro di consistenza più o meno dura.

=)ORN tardivo: è più frequente. In media 2 anni dopo l’irradiazione in seguito a trauma che ha causato danni alla mucosa (estrazione dentale, biopsia, detartrasi, protesi dentaria traumatica). Si evolve in due fasi:

1-Fase di denudazione ossea: 

•   Ulcerazione mucosa, irregolare, con base specifica, che rivela un osso molto sensibile al contatto; i sintomi sono solitamente minimi. Le condizioni generali sono conservate. Radiologicamente non si riscontra alcun coinvolgimento osseo.

2-Fase evolutiva: 

• Si verifica o verso il sequestro, l’eliminazione spontanea e la guarigione, oppure verso un’estensione delle lesioni, con superinfezione e comparsa di un ORN confermato radiologicamente. 
• In questa fase si avvertirà un dolore molto acuto, parossistico, irradiato, resistente agli analgesici. Denudamento osseo infetto con detriti ossei necrotici. La mucosa si ritrae e l’area mucoperiostea si stacca attorno alla perdita di sostanza. Il tetano è teso. 
• Infezione dei tessuti molli periostali, che si manifesta con una tumefazione latero-mascellare suggestiva di cellulite peri-mascellare con febbre e dolore che può portare alla formazione di una fistola mucosa o cutanea, con conseguente formazione di un orostoma. Una frattura può verificarsi in modo silenzioso e solitamente non è molto dolorosa. Osserviamo il peggioramento delle condizioni generali, dovuto alla malnutrizione.

5.2. Forme cliniche: 

=) Coinvolgimento mandibolare: 

• La localizzazione mandibolare è predominante (97% dei casi). Il focolaio è spesso monolaterale, generalmente localizzato a livello del ramo orizzontale o dell’angolo. Le forme bilaterali hanno spesso un’evoluzione asincrona che ne rende difficile la gestione. Se un lato viene trattato con mezzi conservativi, l’altro richiede necessariamente un trattamento radicale.

=)Coinvolgimento mascellare: 

Questa localizzazione è molto rara per la natura stessa dell’osso e della sua vascolarizzazione; inoltre le conseguenze funzionali sono molto meno invalidanti, in particolare per l’assenza di orostoma e di frattura patologica.

5.3. Classificazione ORN: 

• Sono state proposte diverse classificazioni, in particolare quella di Epstein che presenta una classificazione in 3 stadi:
  • Stadio 1: ORN stabilizzato asintomatico.
  • Stadio 2: ORN cronico ( > 3 mesi) non progressivo con pochi sintomi.
  • Fase 3: Evoluzione dell’ORN. 
• E per ogni stadio: – assenza di frattura; – con frattura.
• Da questa classificazione di Epstein è stata proposta una classificazione clinica in 3 stadi:
• Stadio 1: ORN asintomatico o minimamente sintomatico con denudazione ossea non progressiva e/o segno radiologico isolato. Nessuna frattura.
• Stadio 2: sintomi moderati, facilmente controllabili con la terapia medica (dolore intermittente, possibili fistole intermittenti). I segni radiologici sono variabili e possono rivelare una frattura.
• Stadio 3: sintomi gravi che richiedono l’uso di analgesici importanti, con fistole o orostomi permanenti, ampia esposizione ossea intraorale e segni radiologici significativi, solitamente con frattura e/o sequestro. 

6. Diagnosi differenziale 

• La diagnosi differenziale si pone soprattutto in caso di recidiva o di continua evoluzione del carcinoma orale. In caso di recidiva neoplastica, la comparsa della denudazione è lenta e insidiosa. L’aspetto è più in boccio che ulceroso e il personaggio sanguina al tatto.
• Nel caso dell’ORN, l’esordio è improvviso e provocato. Il carattere ulcerativo si diffonde più rapidamente con l’eliminazione dei piccoli sequestri ossei.
• “La biopsia dovrebbe fare la differenza.”

7. Evoluzione degli ORN 

• L’ORN può svilupparsi in due forme: benigna o grave.

7.1. ORN benigni: 

• Sono frequenti, non c’è trisma. Le condizioni generali sono conservate. I segni radiologici e clinici rimangono classici. L’evoluzione termina con il sequestro spontaneo seguito dalla guarigione del paziente. Durante il sequestro avviene la riepitelizzazione.

7.2. ORN serio: 

• La necrosi grave si estende rapidamente, con complicazioni infettive, evolvendo in trisma, fistolizzazioni, fratture e talvolta nella morte del paziente. Questa grave necrosi si riscontra nei soggetti carenti (diabete, alcolismo).

8. Trattamento dell’ORN:

8.1. Trattamento preventivo 

=) Prima della radioterapia: 

• La valutazione odontoiatrica è clinica e radiologica. La motivazione del paziente nei confronti dell’igiene orale è fondamentale. Un dente asintomatico dovrebbe essere lasciato al suo posto, perché la sua estrazione rischia di causare grave carie ossea, alveolite e ritardo nella guarigione. Pertanto è opportuno posticipare la radioterapia o addirittura procedere a un ORN precoce nel caso in cui la radioterapia venga iniziata su un osso mal guarito. 
• Nel caso di denti sottomucosi o inclusi a contatto con il colletto del dente adiacente, è consigliabile rimuoverli per evitare sovrainfezioni. Gli impianti possono essere posizionati in una zona da irradiare; se sono ben integrati, è consigliabile lasciarli in sede, poiché la loro rimozione rischia di causare danni ossei importanti e ritardi nella guarigione. Tuttavia, è consigliabile rimuovere la sovrastruttura e rimettere in funzione gli impianti solo dopo la fine della radioterapia.
• È possibile conservare tutti i denti sani senza focolai infettivi, così come i denti con carie superficiali o con cura endocanalare intatta. Per garantire la completa guarigione, le estrazioni dentarie devono essere eseguite 3-4 settimane prima dell’inizio della radioterapia. Il dentista non deve esitare a chiedere una proroga del trattamento in caso di guarigione non corretta. Tale relazione deve tenere conto della natura progressiva della malattia.

OSTEITE POST-RADIAZIONE

=)Durante l’irradiazione: 

• Protezione mandibolare del piombo in caso di trattamento con iridio.
• Applicazione del gel al fluoro durante l’irradiazione e anche dopo, per tutta la vita 5 minuti al giorno l’applicazione viene effettuata dopo lo spazzolamento, preferibilmente la sera (difficile da tollerare per i nostri pazienti).
• In caso di trisma o di peggioramento delle condizioni generali o locali, sostituzione delle grondaie mediante spazzolatura con pasta al fluoro.
• Mantenere una buona igiene orale, che prevede lo spazzolamento dei denti da 2 a 4 volte al giorno con uno spazzolino a setole morbide e l’uso quotidiano del filo interdentale.
• Irrigazione con soluzione ad effetto tampone e analgesico: 500 ml di siero bicarbonato + antimicotico + 5 cc di xilocaina al 2%.
• Presa di impronte dentali per creare mascherine per fluorizzazione e mascherine in piombo (riduce le dosi distribuite ai tessuti sani adiacenti).
• Durante la radioterapia, a causa della radiomucosite, non vengono indossate protesi rimovibili. Queste protesi possono essere rivalutate e adattate dopo la fine delle manifestazioni mucose.

=)Dopo la radioterapia: 

•  È necessario intervenire almeno 6 mesi dopo la fine della radioterapia. La copertura ATB è sistematica prima e dopo l’estrazione dentale, a cui seguirà la regolarizzazione della cresta, il lavaggio con siero fisiologico e suture ermetiche. La realizzazione di nuove protesi mobili avviene idealmente 12 mesi dopo la fine della radioterapia. Fluorizzazione che deve essere associata a un’igiene orale molto rigorosa.
• In alcune condizioni specifiche, come la mancata collaborazione del paziente o la mancanza di collaborazione di alcuni colleghi, alcuni pazienti si sottopongono alla radioterapia senza visita e cure odontoiatriche, per cui saremo costretti a estrarre qualsiasi dente che sia fonte di infezione (cariato o affetto da malattia parodontale) per ridurre il rischio di ORN. Gli interventi verranno eseguiti solo dopo 6 mesi dalla fine della radioterapia e sotto profilassi antibiotica.
• I 2 protocolli di profilassi antibiotica più utilizzati:

     1°   protocollo: Lincocina 600 mg iniettabile ^🡪01 iniezione IM 1/2 ora prima della procedura, ripetuta 6 ore dopo, quindi un’iniezione 2 volte al giorno fino alla guarigione.

    2° protocollo  ^:

• In caso di estrazione dentale senza complicazioni infettive: Amoxicillina 2 g/die o Clindamicina (allergia) 600 mg/die, 48 ore prima della procedura, continuare fino alla guarigione.
• In caso di estrazione dentale con complicanze infettive: combinazione di Amoxicillina 2 g/die + Flagyl 1,5 g/die o Clindamicina (allergia) 900 mg/die 48 ore prima della procedura, continuare fino alla guarigione.

• Esistono altri protocolli di profilassi antibiotica, a base di amoxicillina, associata o meno a metronidazolo, o azitromicina.
• I sequestri devono essere rimossi. Di solito sono estremamente facili da rimuovere. L’approccio chirurgico consente anche l’installazione di un sistema di irrigazione-lavaggio a doppio flusso con messa a fuoco chiusa utilizzando antisettici o antibiotici. È anche possibile posizionare un dispositivo (sfere, cunei di cemento) che somministri un antibiotico in situ (aminoside, penicillina, cefalosporina, clindamicina). 
• Questa tecnica è controversa perché può causare tossicità e resistenza ai farmaci. Dopo aver pulito la zona, le fistole verranno asportate e distese o suturate. 

8.2. Trattamento curativo: 

8.2.1. Trattamento medico: 

• La terapia antibiotica si basa attualmente sulla combinazione di ß-lattamici con acido clavulanico o pristinamicina associata a un chinolone. Quest’ultima famiglia di ATB è particolarmente attiva sugli stafilococchi con buona diffusione ossea ma inattiva sugli anaerobi e sugli streptococchi, il che giustifica l’associazione con ATB.

Trattamenti associati: 

• Collutori con clorexidina. Perossido di idrogeno per tamponamento locale.
• In caso di riacutizzazioni infiammatorie sono indicati farmaci antinfiammatori o una terapia corticosteroidea generale.
• Gli analgesici sono sistematici e adattati alla domanda (l’uso di analgesici a base di morfina è spesso essenziale negli stadi 3).
• Potrebbero essere proposti vasodilatatori (buflomedil*, pentossifillina).
• Abbandono temporaneo delle protesi mobili durante la radioterapia e successiva rivalutazione.
• Calcitonina: ormone tiroideo che agisce sul metabolismo osseo bloccando l’attività osteoclastica e aumentando l’anabolismo osseo.
• La stimolazione elettromagnetica sembra accelerare il processo di remineralizzazione e gli ultrasuoni sembrano aumentare la vascolarizzazione ossea.

Cura orale: 

• È necessario chiedere al paziente di abbandonare temporaneamente le protesi mobili durante il periodo di radioterapia e di effettuare una successiva rivalutazione. Le estrazioni saranno eseguite in stretta asepsi, in anestesia senza vasocostrittore (ischemia e necrosi).
• Se dopo la radioterapia si prende in considerazione un restauro protesico, l’intervento dovrebbe essere effettuato solo dopo 6-12 mesi e, nel caso di una protesi fissa, la ceramica è preferibile alla resina.

Terapia con ossigeno iperbarico: 

• La terapia con ossigeno iperbarico è definita come l’inalazione di ossigeno al 100% in un soggetto posto in una camera (camera iperbarica) la cui pressione può essere aumentata a un livello superiore a quello atmosferico.
• Aumento della pressione sanguigna di _O2 
•  favorisce la guarigione dei tessuti, aumentando la sintesi del collagene e aumentando la vascolarizzazione . Inoltre, riduce la concentrazione necessaria di antibiotici, perché aumenta le difese immunitarie. Protocollo MARX: 90 min a 2,4 atmosfere, 2 sedute al giorno per 1 mese.

8.2.2. Trattamento chirurgico: 

• La sequestrectomia è più o meno estesa. L’emimandibolectomia consente la resezione completa del segmento necrotico. Creazione di un lembo di copertura con ricostruzione mandibolare mediante innesti ossei dopo resezione mandibolare.

8.2.3. Trattamento psicologico: 

• Può essere presa in considerazione per alcuni pazienti e consentirà loro di convivere con la malattia. Impedirà al paziente di cadere in depressione, infondendogli la volontà di guarire dal suo ORN, così come è stato guarito dal cancro.

OSTEITE POST-RADIAZIONE

9. CONCLUSIONE 

• L’incidenza dell’ORN è diminuita in modo significativo, principalmente grazie all’attuazione di misure preventive , ma anche ai progressi nei metodi di irradiazione (radioterapia conformazionale e iperfrazionamento delle dosi di irradiazione). Attualmente, la RTMI limita le aree di elevata irradiazione alla periferia della lesione e riduce ulteriormente il rischio di ORN.

OSTEITE POST-RADIAZIONE

  I denti rotti possono essere curati con tecniche moderne.
Le malattie gengivali possono essere prevenute spazzolando correttamente i denti.
Gli impianti dentali si integrano con l’osso per una soluzione duratura.
I denti gialli possono essere sbiancati professionalmente.
Le radiografie dentali rivelano problemi invisibili a occhio nudo.
I denti sensibili traggono beneficio dall’uso di dentifrici specifici.
Una dieta povera di zuccheri protegge dalla carie.
 

OSTEITE POST-RADIAZIONE