BIFOSFONATI
- INTRODUZIONE :
I bifosfonati furono sintetizzati per la prima volta in Germania nel 1865 e utilizzati come anticalcare domestici, ma il primo bifosfonato introdotto a scopo terapeutico fu l’etidronato, alla fine degli anni ’60.
I bifosfonati sono un trattamento di base per le metastasi ossee. Agiscono principalmente inibendo l’attività degli osteoclasti. Queste molecole esistono in forma orale e iniettabile. Sono indicati sia nell’osteoporosi post-menopausale o nel mieloma multiplo, sia in alcuni casi di ipercalcemia.
- FISIOPATOLOGIA:
- Rimodellamento osseo:
L’osso è un tessuto dinamico.
Il rimodellamento osseo dipende principalmente da due tipi di cellule:
- osteoclasti , della linea dei macrofagi, che svolgono un ruolo nel riassorbimento osseo,
- osteoblasti , della linea dei fibroblasti, che svolgono un ruolo nella sintesi ossea (figura 1).
LE DIVERSE FASI DEL RIMODELLAMENTO OSSEO (figura 1)
BIFOSFONATI
- Metastasi ossee:
Le cellule tumorali secernono fattori che interrompono il normale meccanismo degli osteoblasti e degli osteoclasti.
- MO osteolitico : stimolazione da parte delle cellule tumorali dell’attività degli osteoclasti e inibizione dell’attività degli osteoblasti
- MO osteocondensante : fenomeno inverso con stimolazione degli osteoblasti.
Le cellule tumorali nell’ambiente osseo producono fattori pro-osteoclastici e pro-osteoblastici che interrompono l’equilibrio tra formazione e riassorbimento osseo.
- Nicchia pre-metastatica: secrezione di fattori solubili da parte del tumore primario
- Preparazione dei futuri focolai metastatici.
- Stravaso di cellule tumorali: aggregati piastrinici ed emboli
- Invasione di cellule metastatiche nel midollo osseo.
Le cellule tumorali secernono fattori pro-osteoblastici solubili che stimolano la proliferazione degli osteoblasti e le cellule tumorali sono (Figura 2):
- TGFb (fattore di crescita trasformante)
- FGF (fattori di crescita dei fibroblasti),
- BMP (proteine morfogenetiche ossee): BMP 2, 3, 4 e 6) che fanno parte della famiglia del TNF (fattore di necrosi tumorale),
- PSA (Antigene Prostatico Specifico),
- urochinasi (uPA: attivatore del plasminogeno urinario),
- IGFI e II (fattore di crescita dell’insulina) e
- endotelina I (ET-1)
CIRCOLO VIZIOSO DELLE METASTASI OSSEE (figura 2)
Natura del cancro responsabile delle metastasi ossee
| Cancro al seno femminile |
| Cancro alla prostata |
| Cancro al polmone |
| Cancro al rene negli uomini |
| Cancro alla cistifellea |
| Altri: tiroide, colon, vescica………….. |
- il tumore al seno più comune nelle donne
- Il coinvolgimento osseo è la prima sede metastatica nel 20% delle forme metastatiche e nell’80% delle recidive.
- Coinvolgimento osseo, per lo più misto con predominanza litica
- Posizioni spinale, quindi costale e delle ossa lunghe
- I BP ritardano l’insorgenza delle complicanze legate alle metastasi ossee, migliorano la qualità della vita ma non modificano la sopravvivenza.
- BIFOSFONATI:
- I bifosfonati sono composti sintetici analoghi ai pirofosfati, dotati di elevata affinità per l’osso e inibitori del riassorbimento osseo osteoclastico. Tutti i BP sono caratterizzati da una struttura centrale che consente il loro legame alla matrice ossea mineralizzata e da una catena variabile che ne determina l’efficacia, gli effetti collaterali e il meccanismo d’azione.
- I bifosfonati si legano all’osso mineralizzato, circondano gli osteoclasti e agiscono interrompendo i processi biochimici del riassorbimento osseo.
- Causano la perdita della funzione osteoclastica e la morte cellulare per apoptosi.
- MECCANISMI DI AZIONE DELLE DIVERSE MOLECOLE
- I bifosfonati, precedentemente chiamati difosfonati, sono caratterizzati da una struttura PCP, che li rende analoghi strutturali del pirofosfato inorganico, caratterizzato dal legame POP (Figura 3).
Questa sostituzione dell’ossigeno al carbonio rende il legame resistente alla degradazione enzimatica. I bifosfonati hanno una forte affinità per il fosfato di calcio solido.
- Le proprietà farmacologiche di ciascun bifosfonato dipendono dalla natura delle due catene e i diversi composti hanno proprietà diverse a seconda della struttura di queste due catene. Il legame PCP, insieme alla catena R1, serve per il legame con la matrice ossea (gancio osseo), mentre la catena R2 è responsabile delle proprietà biologiche. L’affinità per la componente minerale ossea è aumentata dal radicale idrossilico sulla catena R1. La potenza del bisfosfonato aumenta con la presenza di un radicale amminico (amminobisfosfonati).
I potenziali meccanismi d’azione dei bifosfonati sono riassunti nella Figura 3. Agiscono direttamente sugli osteoclasti inibendone le proprietà litiche
MECCANISMO D’AZIONE DEI BIFOSFONATI (figura 3)
BIFOSFONATI
I BP formano due classi farmacologiche con diversi meccanismi molecolari d’azione.
- I BP (pamidronato, alendronato, ibandronato, zoledronato) esercitano la loro azione antiriassorbitiva inibendo gli enzimi della via del mevalonato negli osteoclasti e prevengono la prenilazione delle proteine GTPasi necessarie per la funzione degli osteoclasti. Causano la perdita della funzione osteoclastica e la morte cellulare per apoptosi.
- Altri BP (clodronato, etidronato, tiludronato) non inibiscono la prenilazione proteica e hanno una diversa modalità d’azione che comporta la formazione di metaboliti citotossici negli osteoclasti o l’inibizione delle proteine tirosina fosforilasi necessarie per l’attività di riassorbimento osseo.
- I PRINCIPALI BIFOSFONATI / INDICAZIONE:
| presentazione | Modalità di somministrazione | |
| Clodronato | 1500 mg | IV 2 ore ogni 4 settimane |
| Pamidronato | 90mg | IV 2 ore ogni 4 settimane |
| Ibandronato | 4mg | IV 2 ore ogni 4 settimane |
| Zoledronato | 4mg | IV 15 minuti ogni 4 settimane |
– Acido alendronico. In compresse da 10 mg, una volta al giorno o da 70 mg, una volta alla settimana, più o meno associate alla vitamina D3. Questa molecola è indicata anche nel trattamento dell’osteoporosi maschile.
– Acido zoledronico. In fiale da 5 mg per via endovenosa per il trattamento dell’ipercalcemia e la prevenzione degli eventi ossei nelle metastasi osteolitiche e nel mieloma. Questa molecola è indicata anche nel trattamento dell’osteoporosi maschile e cortisonica. Questa molecola non deve essere somministrata in caso di clearance della creatinina inferiore a 35 mL/min e la funzionalità renale deve essere monitorata nei pazienti a rischio. È stata segnalata anche la fibrillazione atriale nella malattia di Paget.
– Risedronato. In compresse da 5 mg, una volta al giorno o da 35 mg, una volta alla settimana più o meno associate a vitamina D3 o da 75 mg, 2 giorni consecutivi, una volta al mese. Questa molecola è indicata anche nel trattamento dell’osteoporosi maschile e cortisonica e nella malattia di Paget.
– L’ibandronato è indicato per la prevenzione delle complicanze ossee nei pazienti con tumore al seno e metastasi ossee.
– L’etidronato è indicato nel trattamento ciclico del morbo di Paget o della perdita ossea osteoporotica.
– Il clodronato è indicato nella prevenzione degli eventi ossei nelle metastasi osteolitiche e nel mieloma.
– Il tiludronato è indicato nel trattamento ciclico della malattia di Paget.
– Il pamidronato è indicato nel trattamento dell’ipercalcemia e nella prevenzione degli eventi ossei nelle metastasi osteolitiche e nel mieloma, nonché nel morbo di Paget.
- EFFETTI COLLATERALI DEI BIFOSFONATI:
- Sintomi simil-influenzali quali febbre, mialgia, mal di testa e artralgia. La loro intensità è da lieve a moderata e si verificano entro i primi tre giorni successivi alla somministrazione di acido zoledronico. Possono essere ridotti assumendo paracetamolo o ibuprofene subito dopo la somministrazione di acido zoledronico. I pazienti devono essere informati di questi sintomi post-dose comunemente osservati dopo la somministrazione di un bifosfonato per via endovenosa
- È stata osservata una compromissione della funzionalità renale a seguito della somministrazione di acido zoledronico, in particolare nei pazienti con compromissione renale preesistente o altri fattori di rischio quali età avanzata, uso concomitante di farmaci nefrotossici o diuretici, oppure in casi di disidratazione verificatasi dopo la somministrazione di acido zoledronico. Insufficienza renale che richiede dialisi o con esito fatale si è verificata raramente in pazienti con compromissione renale di base o con uno dei fattori di rischio descritti di seguito. Per ridurre al minimo il rischio di effetti avversi renali, è necessario adottare le seguenti precauzioni. : – La clearance della creatinina deve essere misurata prima di ogni somministrazione di acido zoledronico.
– L’acido zoledronico® è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 35 ml/min (pazienti con grave compromissione renale) a causa di un rischio più elevato di insufficienza renale in questa popolazione. – L’aumento transitorio della creatinina sierica può essere maggiore nei pazienti con compromissione renale preesistente. – Nei pazienti a rischio deve essere preso in considerazione il monitoraggio della creatinina sierica. – L’acido zoledronico deve essere usato con cautela quando usato contemporaneamente a medicinali che possono compromettere la funzionalità renale. – I pazienti, in particolare quelli anziani e quelli sottoposti a terapia diuretica, devono essere adeguatamente idratati prima della somministrazione di acido zoledronico. – La dose singola di acido zoledronico non deve superare i 5 mg e la durata dell’infusione deve essere di almeno 15 minuti.
- L’ipocalcemia preesistente e altri disturbi del metabolismo minerale devono essere trattati con adeguati integratori di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con acido zoledronico. Si dovrebbe prendere in considerazione il monitoraggio clinico di questi pazienti. Si raccomanda un adeguato apporto di calcio e vitamina D in concomitanza alla somministrazione di acido zoledronico. Nei pazienti con una recente frattura dell’anca secondaria a trauma moderato, si raccomanda di somministrare una dose di carico da 50.000 a 125.000 UI di vitamina D per via orale o intramuscolare prima della prima infusione di acido zoledronico.
- Nei pazienti trattati con acido zoledronico è stata osservata fibrillazione atriale . Non è noto il meccanismo patofisiologico legato alla comparsa della fibrillazione atriale nei pazienti trattati.
- L’osteonecrosi della mandibola è una lesione della mucosa della regione maxillo-facciale che espone l’osso necrotico. Persistenza per più di 8 settimane. localizzazione mandibolare (80%), mascella superiore (15%), in entrambi i siti (5%), clinicamente responsabile di mobilità dentale, perdita dentale inspiegata, esposizione ossea persistente, fistolizzazione in bocca o sulla pelle, ipoestesia o anestesia. La TC mascellare e mandibolare consente la visualizzazione dell’osso spugnoso e corticale e individua la presenza di osteocondensazione.
BIFOSFONATI
- Il trattamento dell’osteonecrosi delle mascelle si basa su:
Antidolorifici
Collutorio alla clorexidina
Terapia antibiotica (amoxicillina)
Igiene dentale: spazzolatura delicata e regolare
Non è raccomandato un intervento chirurgico esteso.
BIFOSFONATI
- Evoluzione
Miglioramento (44%), peggioramento (28%), stabilizzazione (28%)
Possibile recidiva dopo diversi anni dalla chiusura della mucosa, nello stesso punto o in un altro sito.
7-Raccomandazioni sulla cura orale dei pazienti trattati con bifosfonati
1. PAZIENTI CANDIDATI AL TRATTAMENTO CON BISPOSFONATI
a – Nei pazienti che necessitano di una diagnosi differenziale per patologie maligne è indispensabile: – Effettuare una valutazione oro- dentale : questa sarà effettuata da un chirurgo odontoiatrico o da uno stomatologo. – Effettuare una valutazione radiologica: la panoramica dentale deve essere completata da immagini retroalveolari o addirittura da uno scanner dentale in caso di dubbio su un focolaio infettivo. È preferibile iniziare il trattamento con BP, se le condizioni cliniche del paziente lo consentono, solo quando la situazione dentale è risolta: è necessario effettuare le cure odontoiatriche necessarie, eliminare tutti i focolai infettivi, attendere la guarigione delle mucose e, se possibile, la completa guarigione dell’osso (120 giorni).
B . Nei pazienti che necessitano di BP per osteoporosi/morbo di Paget, si raccomanda: – Eseguire una valutazione della salute orale, seguita da eventuali cure odontoiatriche necessarie. Tali misure non devono ritardare l’inizio della terapia con BP nei pazienti ad alto rischio di fratture.
2. PAZIENTI TRATTATI CON BIFOSFONATI SENZA EVIDENZA DI OSTEONECROSI Nei pazienti in trattamento con bifosfonati per patologie maligne è fondamentale – Effettuare un monitoraggio oro-dentale: questo verrà effettuato da uno specialista ogni 4 mesi – Rilevare e trattare i focolai infettivi con procedure il più possibile non aggressive Limitare le estrazioni ai denti senza interrompere il trattamento con BP.
. In anestesia locale o locoregionale,
.Senza vasocostrittore, .
. In terapia antibiotica il giorno prima dell’estrazione e poi fino alla completa guarigione (valutata clinicamente e radiologicamente),
. Regolarizzare la cresta alveolare e suturare ermeticamente i bordi
-Valutare la possibilità di realizzare una stecca parodontale per stabilizzare i denti con mobilità nelle fasi da 1 a 2, anziché estrarli;
– Evitare l’estrazione in presenza di un dente con carie in decomposizione ma senza mobilità patologica, eseguendo la cura radicolare (tagliando la corona del dente a filo della gengiva) e ricostruendo il dente con tecniche convenzionali, avendo cura di non alterare i tessuti circostanti.
– Per controindicare i trattamenti parodontali chirurgici;
– Per controindicare l’implantologia. Al contrario, la presenza di impianti già integrati nella struttura ossea non aumenta il rischio di ONJ; devono essere preservati
3. PAZIENTI CON OSTEONECROSI COMPROVATA a- Il paziente deve essere indirizzato ad un reparto di chirurgia maxillo-facciale dell’ospedale
– effettuare una valutazione radiologica (panoramica dentale) per valutare l’estensione della necrosi – evitare qualsiasi procedura chirurgica, . – curare il dolore con farmaci. -continuare a mantenere una rigorosa igiene orale. b- Risciacqui giornalieri con soluzione antisettica. c- I trattamenti chirurgici devono essere considerati solo come minimo. d- È necessario informare il medico prescrittore delle complicazioni del trattamento con bifosfonati. La prosecuzione del trattamento con BP deve essere decisa caso per caso dal medico curante.
- Conclusione:
Il trattamento mirato alle ossa, come il bifosfonato, costituisce il trattamento di scelta per le metastasi ossee, grazie al suo effetto analgesico contro il dolore lancinante delle metastasi ossee e al suo ruolo nella riduzione degli eventi scheletrici (dolore, frattura patologica, ipercalcemia maligna, compressione del midollo spinale) e nel miglioramento della qualità della vita.
Le corone dentali vengono utilizzate per ripristinare la forma e la funzione di un dente danneggiato.
Il bruxismo, ovvero il digrignamento dei denti, può causare un’usura prematura e spesso richiede l’uso di un tutore durante la notte.
Gli ascessi dentali sono infezioni dolorose che richiedono un trattamento tempestivo per evitare complicazioni. L’innesto gengivale è una procedura chirurgica che può curare la recessione gengivale. I dentisti utilizzano materiali compositi per le otturazioni perché riproducono il colore naturale dei denti.
Una dieta ricca di zuccheri aumenta il rischio di sviluppare carie.
L’igiene dentale pediatrica è fondamentale per far sì che i bambini acquisiscano buone abitudini igieniche fin dalla tenera età.